C met là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa C-Met

C-Met (còn gọi là MET hoặc HGFR – Hepatocyte Growth Factor Receptor) là một thụ thể tyrosine kinase nằm trên màng tế bào, thuộc nhóm thụ thể xuyên màng loại I. Thụ thể này được mã hóa bởi gen MET trên nhiễm sắc thể số 7 (7q31) ở người. C-Met có vai trò trung tâm trong nhiều quá trình sinh lý như biệt hóa tế bào, sửa chữa mô, di cư và tạo mạch máu.

Ligand tự nhiên của C-Met là HGF (Hepatocyte Growth Factor). Khi HGF gắn vào C-Met, thụ thể này trải qua quá trình dimer hóa và hoạt hóa kinase, từ đó kích hoạt chuỗi tín hiệu nội bào liên quan đến tăng trưởng, sống sót tế bào và vận động. Trong điều kiện bình thường, tín hiệu C-Met chỉ xuất hiện khi có tổn thương mô hoặc nhu cầu sửa chữa sinh lý, tuy nhiên sự hoạt hóa bất thường có thể dẫn đến quá trình ung thư hóa.

C-Met được xem là một mục tiêu điều trị quan trọng trong ung thư học, vì nhiều loại khối u biểu hiện quá mức hoặc bị đột biến MET, dẫn đến hoạt hóa liên tục không phụ thuộc ligand. Các nghiên cứu sinh học phân tử và lâm sàng hiện đại đều tập trung sâu vào cơ chế hoạt động, biểu hiện và kháng thuốc liên quan đến trục HGF/MET.

Cấu trúc phân tử của C-Met

C-Met là một glycoprotein gồm hai chuỗi polypeptide: chuỗi α (~50 kDa) nằm ngoài màng và chuỗi β (~145 kDa) xuyên màng, được nối với nhau bằng cầu disulfide sau khi tiền thân protein (prepro-Met) được xử lý bởi enzyme protease. Chuỗi α có vai trò gắn ligand HGF, trong khi chuỗi β chứa miền xuyên màng và miền kinase nội bào chịu trách nhiệm truyền tín hiệu.

Cấu trúc C-Met chia thành các miền chính:

• Miền Sema: nhận diện và gắn ligand
• Miền PSI (Plexin–Semaphorin–Integrin): hỗ trợ dimer hóa
• Miền Ig-like: liên quan đến tương tác giữa các phân tử
• Miền tyrosine kinase nội bào: có các vị trí phosphoryl hóa như Tyr1234, Tyr1235 (kích hoạt) và Tyr1349, Tyr1356 (gắn adaptor)

Sau khi gắn ligand, các tyrosine ở miền kinase bị phosphoryl hóa, tạo nền tảng cho việc tuyển chọn các phân tử truyền tín hiệu nội bào. Dưới kính hiển vi điện tử cryo-EM, thụ thể C-Met dimer hóa theo cấu trúc "head-to-head", cho thấy mối tương quan không gian giữa các miền ngoài màng và kinase khi hoạt hóa.

Cơ chế hoạt hóa và truyền tín hiệu

Khi HGF gắn vào miền ngoài màng của C-Met, hai phân tử C-Met dimer hóa theo chiều ngang màng. Điều này dẫn đến kích hoạt kinase nội bào thông qua phosphoryl hóa tại các vị trí tyrosine đặc hiệu, đặc biệt là Tyr1234 và Tyr1235 trong miền kinase. Sự phosphoryl hóa này tạo ra điểm gắn cho các protein truyền tín hiệu có chứa miền SH2 hoặc PTB.

Các protein adaptor chính tham gia vào tín hiệu của C-Met gồm:

• Gab1 – giúp khởi phát tín hiệu PI3K/AKT và MAPK
• GRB2 – kết nối với SOS để hoạt hóa Ras/MAPK
• PLCγ – phân giải PIP2 để điều hòa Ca²⁺ nội bào
• STAT3 – điều hòa gen liên quan đến tăng sinh

Các con đường chính được kích hoạt từ C-Met:

Vai trò sinh học trong cơ thể

Trong trạng thái sinh lý, C-Met đóng vai trò chủ đạo trong:

• Phát triển phôi thai, hình thành cơ quan nội tạng và hệ thần kinh trung ương
• Hồi phục mô gan, phổi, thận và da sau tổn thương
• Tăng cường sự di cư và hình thành mạch trong quá trình sửa chữa mô

Các thí nghiệm trên động vật đã chứng minh rằng knockout gen MET gây tử vong sớm trong giai đoạn phôi do không hình thành các cơ quan nội tạng chính. Trong mô trưởng thành, MET chỉ hoạt động khi có tín hiệu HGF từ mô tổn thương hoặc môi trường viêm. Chính cơ chế tự hạn chế này giúp C-Met hoạt động có kiểm soát, chỉ trong trường hợp cần thiết.

Sự tương tác giữa C-Met và các tín hiệu vi môi như cytokine, yếu tố tăng trưởng khác (VEGF, FGF), và các integrin cho thấy vai trò điều phối phức tạp trong cơ thể. Đây là lý do tại sao khi con đường MET bị kích hoạt liên tục, nó dẫn đến nhiều rối loạn bệnh lý, đặc biệt là ung thư và xơ hóa mạn tính.

C-Met và ung thư

Trong sinh lý bình thường, hoạt động của C-Met được điều hòa nghiêm ngặt bởi sự phụ thuộc ligand (HGF) và kiểm soát nội bào. Tuy nhiên, trong bối cảnh ung thư, nhiều cơ chế có thể làm mất kiểm soát con đường tín hiệu MET, dẫn đến tăng sinh, xâm lấn và di căn. Sự kích hoạt bất thường của C-Met có thể xảy ra qua ba hình thức chính:

• Khuếch đại gen MET: tăng số bản sao của gen MET trên nhiễm sắc thể
• Biểu hiện quá mức protein C-Met: thường gặp trong ung thư gan, vú, thận, dạ dày
• Đột biến kích hoạt: đặc biệt là MET exon 14 skipping mutation gây mất vị trí gắn ubiquitin, dẫn đến tích lũy C-Met

Các loại ung thư liên quan mật thiết đến C-Met bao gồm:

• Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), đặc biệt nhóm có MET exon 14 skipping
• Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)
• Ung thư dạ dày và đại trực tràng
• Ung thư vú ba âm tính (TNBC)

Sự hiện diện của bất thường MET không chỉ làm tăng ác tính mà còn ảnh hưởng đến khả năng kháng điều trị, đặc biệt khi phối hợp với các cơ chế như EMT (epithelial-mesenchymal transition).

Chẩn đoán và đánh giá C-Met

Để đánh giá sự bất thường của trục HGF/MET trong bệnh lý, nhiều phương pháp chẩn đoán được sử dụng, tùy thuộc vào mục tiêu phân tích gen, mRNA hoặc protein. Các kỹ thuật tiêu biểu gồm:

• Immunohistochemistry (IHC): xác định biểu hiện protein MET trên mô nhuộm màu
• FISH (Fluorescence In Situ Hybridization): phát hiện khuếch đại gen MET
• RT-PCR: dùng để phát hiện đột biến MET exon 14 skipping
• Next Generation Sequencing (NGS): toàn diện nhất để phát hiện nhiều loại bất thường cùng lúc

IHC thường được sử dụng ban đầu nhờ đơn giản và chi phí thấp, tuy nhiên chỉ phản ánh mức protein mà không xác định được nguyên nhân tăng (đột biến hay khuếch đại). Do đó, FISH hoặc NGS được sử dụng bổ sung để tăng độ chính xác chẩn đoán.

Các hướng dẫn từ NCCN khuyến cáo sàng lọc MET mutation (đặc biệt exon 14 skipping) cho tất cả bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến triển. Việc xác định chính xác trạng thái MET giúp hướng dẫn lựa chọn điều trị nhắm trúng đích hiệu quả.

Điều trị nhắm trúng đích MET

Sự thành công trong điều trị trúng đích EGFR và ALK đã thúc đẩy phát triển các thuốc nhắm vào MET. Hiện có ba nhóm chính:

• Tyrosine kinase inhibitors (TKIs): capmatinib, tepotinib, crizotinib
• Kháng thể đơn dòng: onartuzumab, emibetuzumab
• Liệu pháp kép: kết hợp MET TKI với EGFR TKI hoặc thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (PD-1/PD-L1)

Ví dụ, capmatinib được FDA phê duyệt năm 2020 để điều trị NSCLC có MET exon 14 skipping mutation. Tepotinib cũng được chấp thuận với chỉ định tương tự. Các thuốc này hoạt động bằng cách ức chế hoạt tính kinase của C-Met, ngăn chặn tín hiệu nội bào và làm chậm tăng sinh khối u. Thông tin chi tiết có thể xem tại FDA.gov.

Một số kháng thể đơn dòng như onartuzumab từng cho thấy kết quả ban đầu khả quan nhưng thất bại ở giai đoạn thử nghiệm lớn do thiếu chọn lọc bệnh nhân phù hợp. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của phân tầng sinh học khi triển khai liệu pháp trúng đích.

Kháng thuốc và cơ chế đề kháng

Một trong những thách thức lớn nhất là hiện tượng kháng thuốc mắc phải sau thời gian điều trị MET TKI. Các cơ chế kháng phổ biến bao gồm:

• Đột biến thứ phát trong miền kinase làm thay đổi cấu hình gắn thuốc
• Hoạt hóa bù qua các con đường EGFR, HER2, hoặc RAS
• Khởi phát quá trình EMT làm giảm nhạy cảm với TKI

Để vượt qua kháng thuốc, chiến lược kết hợp nhiều thuốc trúng đích hoặc sử dụng TKI thế hệ mới (như savolitinib) đang được triển khai. Ngoài ra, các nghiên cứu đang thử nghiệm kết hợp MET inhibitors với liệu pháp miễn dịch nhằm khai thác tương tác giữa MET và môi trường vi mô khối u.

Hướng nghiên cứu và triển vọng tương lai

Các hướng nghiên cứu MET hiện nay đang tập trung vào:

• Tối ưu hóa thiết kế thuốc có độ chọn lọc và tính gắn kết cao hơn
• Tích hợp MET vào các panel NGS đa gen để chẩn đoán nhanh và toàn diện
• Nghiên cứu vai trò của MET trong miễn dịch khối u và khả năng kết hợp với PD-1/PD-L1

Ngoài ung thư, C-Met còn được nghiên cứu trong xơ hóa phổi, tổn thương gan và bệnh thần kinh. Điều này mở ra tiềm năng ứng dụng rộng lớn hơn cho thuốc nhắm MET không chỉ trong ung thư học mà cả trong bệnh lý mạn tính và tái tạo mô. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cập nhật có thể tham khảo từ ClinicalTrials.gov.

Tài liệu tham khảo

1. Trusolino, L., Bertotti, A., & Comoglio, P. M. (2010). MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol, 11(12), 834–848.
2. Gherardi, E., Birchmeier, W., Birchmeier, C., & Vande Woude, G. F. (2012). Targeting MET in cancer: rationale and progress. Nat Rev Cancer, 12(2), 89–103.
3. FDA. (2020). FDA approves capmatinib for metastatic NSCLC with MET exon 14 skipping alterations. FDA.gov
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. NCCN.org
5. ClinicalTrials.gov. MET Inhibitor Studies. clinicaltrials.gov